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基于生物药剂学分类系统（BCS）文献数据的速释固体口服剂型生物豁免专论：磷酸氯喹，硫酸氯喹和盐酸氯喹

基于生物药剂学分类系统（BCS）文献数据的速释固体口服剂型生物豁免专论：磷酸氯喹，硫酸氯喹和盐酸氯喹

R.K.VERBEECK,1 H.E. JUNGINGER,2 K.K. MIDHA,3 V.P.SHAH,4 D.M. BARENDS5

1Faculty of Pharmacy, Rhodes University,Grahamstown, South Africa

2Leiden/Amsterdam Center for Drug Research,Leiden University, Division of Pharmaceutical Technology,

Leiden, The Netherlands

3University of Saskatchewan, Saskatoon,Saskatchewan, Canada

4Center of Drug Evaluation and Research,U.S. Food and Drug Administration, Rockville, Maryland

5RIVM—National Institute for Public Healthand the Environment, Laboratory for Quality Control of Medicines,P.O. Box 1,3720 BA Bilthoven, The Netherlands

收到日期：2004年7月19日

修订日期：2004年11月29日

接受日期：2005年1月20日

Published online in Wiley InterScience(www.interscience.wiley.com). DOI 10.1002/jps.20343

 

摘要本文是磷酸氯喹、硫酸氯喹和盐酸氯喹的生物药剂学分类（BCS）研究相关的文献综述。现有信息表明，上述氯喹的盐可归属为高溶解性和高渗透性，即BCS I类。提供了含有上述活性成分（API）的、在比利时（BE）、德国（DE）、芬兰（FI）和荷兰（NL）具有上市许可（MA）的速释（IR）片剂的定性组成。考虑到已具有上市许可和氯喹关键的治疗适应症，可以认为注册机构有证据证明这些制剂与原研药生物等效。结论是，用这些赋形剂制备的IR片剂可被豁免生物等效实验。©2005 Wiley-Liss，Inc. and the American PharmacistsAssociation J Pharm Sci 94：1389–1395，2005关键词：吸收；BCS；氯喹；渗透性；溶解性介绍本专论介绍了氯喹的三种治疗用盐型与生物药剂学分类系统（BCS）有关的文献数据。该系列专论的目的和范围已在前面讨论过1，工作程序也与前面所述相同1。这些专论的目的是评估各种可获得的文献数据，并得出包含水溶性氯喹盐的速释（IR）固体口服剂型能否豁免生物等效试验的结论。一般特性氯喹化学名称为7-氯-4-（4-二乙基氨基-1-甲基丁氨基）喹啉。由于具有不对称碳原子而存在两种对映体：S（➕）-氯喹和R（➖）-氯喹2。氯喹的结构如图1所示。已上市制剂使用的是消旋体。在本专论中，除特别说明外，氯喹指消旋体。氯喹常用其二磷酸盐（通常称为磷酸氯喹）、硫酸盐和盐酸盐3。氯喹碱100 mg分别相当于磷酸盐161mg、硫酸盐136mg和盐酸盐123 mg3，除非提及特定的盐，氯喹一词用于描述三种盐所共有的氯喹碱。治疗适应症氯喹用于治疗和预防疟疾，也已用于治疗肝阿米巴病、红斑狼疮和光敏性皮疹3。氯喹具有抗炎特性，类风湿性关节炎是该药的进一步适应症3,4。氯喹的常见不良反应（ADR）包括头痛，各种皮疹，皮肤瘙痒和胃肠道（GI）不适，例如恶心，呕吐和腹泻3。极少数情况下，可能会导致精神变化，包括精神病发作，躁动和性格改变3。氯喹的一种严重不良反应是视网膜病变，可能导致视力障碍3。过量服用氯喹极度危险，可能在几小时之内致死3。



化学性质溶解度磷酸氯喹磷酸氯喹易溶于水3,5,6。有报告称其溶解度为1→47。目前尚不清楚这是指1份溶解至4份溶液中(即250mg/ml)还是1份可溶解在4份水(即200mg/ml)。有其他研究者报告其在水中的溶解度为100 mg /ml8。硫酸氯喹硫酸氯喹易溶于水3,5 。有其他研究者报告其水溶性为1→3（即250或333mg/ml，见上文）7。盐酸氯喹暂无文献数据。晶型磷酸氯喹存在两种晶型，其熔点分别约为195和218℃6。分配系数据报道未解离的氯喹碱的log P（辛醇/水）为3.73，该值由基于原子对亲脂性贡献的碎片化方法计算得出8。由ClogP程序（版本3.0，Biobyte Corp.，Clalement，CA，http//www.biobyte.com）计算的ClogP值为5.068。Augustijns测量了不同温度下氯喹在辛醇/ pH 7.2介质中的分配系数9，分配系数的对数值，即log D，在pH 7.2和37℃时为0.83。pKa氯喹有两个基本电离位点。据报道pKa值在37℃时分别为8.1和10.4，在20℃时pKa分别为8.4和10.82,10。其他研究者报告的pKa分别为8.10和9.94，但未指明温度6。上市规格/片剂片剂常见规格为100mg（以氯喹碱计）3。世界卫生组织建议的磷酸氯喹片或硫酸氯喹片规格为150mg（以氯喹碱计）11。药动学性质渗透性Augustijns研究了磷酸氯喹在Caco-2单层细胞中的转运，结论是氯喹以被动扩散方式穿过肠上皮9。报告的表观渗透系数（Papp）在pH 6.0和7.2时分别为2.3×10-6和20.0×10-6cm/s9。但是，获得这些数据时并没有建立一组模型药物的Papp与吸收剂量分数（fa）之间的内控相关性12,13。而且，也未使用FDA生物等效豁免指南提出的内部标准14。吸收氯喹口服给药，在胃肠道迅速并几乎完全吸收15。口服的平均生物利用度（BA）约为89%16。但是，氯喹吸收的个体间变异很高，口服给药BA值在67%至114%之间15,17。在营养不良的儿童中，口服氯喹的BA显著降低60%以上，即降至40%18。与食物一起服用时会增加氯喹的吸收3。例如，在早餐时口服标准剂量，与空腹给药相比，氯喹的最大血药浓度（Cmax）和曲线下面积（AUC）分别为152%和142%19。相反，当磷酸氯喹与三种常见的苏丹饮料一起服用时，BA显著降低20。磷酸氯喹与这三种饮料中的任何一种共同给药可使Cmax和AUC均降低约70％。因三种饮料都呈酸性（pH 2.6-2.8），作者推测摄入这些饮料会增加胃肠道中氯喹的电离，从而降低氯喹碱的吸收。此外，这些饮料对尿液的酸化可能减少氯喹的肾小管重吸收，因此增加了其肾脏清除率。作者认为这两种机制可能都促使了观察到的BA明显降低。分布氯喹的药代动力学已有综述15,17，氯喹的血浆蛋白结合率为60％21,22。氯喹可与各种人体组织广泛结合，包括血液的细胞成分23,24。中度的血浆蛋白结合率和与组织的广泛结合共同表明其极大的分布容积：200-800 L/kg 15,17。基于全血浓度，氯喹的体内总清除率约为0.10 L/h/kg，基于血浆浓度约为0.7–1.0L/h/kg15,17。由于分布容积较大，氯喹的血浆消除半衰期较长，为20-60天。在单次口服氯喹碱剂量在2-15mg/kg，氯喹显示为线性药代动力学25。代谢与排泄代谢和肾脏排泄同样有助于消除氯喹：据报道在肾功能正常的人中，约占给药剂量的40％-50％以原形通过尿液排泄24。氯喹迅速脱烷基化为具有药理活性的N-去乙基氯喹、双去乙基氯喹和7-氯-4-氨基喹啉15,17,26。在血浆和/或尿液中还检测到其他代谢产物，例如氯喹N-氧化物和氯喹二-N-氧化物。对人肝微粒体的体外研究已确定CYP2C8、CYP3A4和CYP2D6是催化N-去乙基氯喹形成的主要细胞色素P450亚型27。Augustijns等28研究了两种氯喹对映异构体的药代动力学，结果表明它们的最终消除半衰期和体内清除率存在中等但具有统计学意义的差异。 R-和S-氯喹的立体选择性药代动力学对临床疗效和毒性的临床影响尚不清楚。制剂性能赋形剂表1列明在比利时（BE）、德国（DE）、芬兰（FI）和荷兰（NL）上市许可的IR片剂中使用的赋形剂。在以前的专论中，这种上市许可表明该制剂已通过体内生物等效性试验1。但是，这种假设似乎并不那么简单。在大多数国家/地区，监管机构已经接受并且确实接受没有进行体内生物等效性研究的制剂微小变更，因此，不能肯定表1所示的所有制剂均已通过体内生物等效性试验。但是，考虑氯喹的关键适应症，我们推测，即使是未进行体内试验的制剂，BE，DE，FI和NL的注册机构也已收到足够的证据证明其生物等效性。表1比利时（BE）、德国（DE）、芬兰（FI）和荷兰（NL）上市许可的IR片剂中使用的赋形剂
赋形剂 国家
硫酸氯喹
明胶 BEa, NLb
硬脂酸镁 BEa, NLb
二氧化硅 BEa, NLb
蔗糖 BEa, NLb
小麦淀粉 BEa, NLb
磷酸氯喹
微晶纤维素 DEc, FId
明胶 DEe, FId
羟丙甲纤维素 DE37，38, FId
乳糖无水或一水合物 DEc, FId
聚乙二醇 DEe，f, FId
硬脂酸镁 DEc，e，f, FId
玉米淀粉 DEe，f, FId
预胶化淀粉 FId
聚维酮 DEc, FId
羧甲基淀粉钠 DEc, FId
二氧化硅 FId
滑石粉 DEe，f
二氧化钛 DEe，f, FId
aNivaquine®, SmPC inBelgium.bNivaquine®, SmPC inThe Netherlands,http://www.cbgmeb.nl/IB-teksten/00303.PD.cWeimer®quin/-forteTabletten. ROTE LISTE® 2004 Arzneimittelsverzeichnis fu¨r Deutschland, ed.,Aulendorf Germany: ECV Editio Cantor Verlag, http://www.rote-liste.de.dHeliopar®, SmPC inFinland, www.nam.fi/laakeinformaatio/index.html.eChlorochin250 mg Berlin-Chemie. ROTE LISTE® 2004 Arzneimittelsverzeichnis fu¨rDeutschland, ed., Aulendorf Germany: ECV Editio Cantor Verlag,http://www.rote-liste.de.fResochin®junior/Resochin® Tabletten.ROTE LISTE® 2004 Arzneimittelsverzeichnisfu¨r Deutschland, ed.,Aulendorf Germany: ECV Editio Cantor Verlag,http://www.rote-liste.de.溶出度USP27中磷酸氯喹片的溶出度实验采用桨法100rpm，以900ml水为溶出介质， 45分钟时溶出量不得低于标示量的75％（Q）29。Risha等30照USP 27方法评估坦桑尼亚市场上磷酸氯喹片原研药和仿制药的质量，结果在45分钟时溶出度结果均不低于90％。讨论溶解度可以肯定的是盐酸氯喹的溶解度与磷酸氯喹和硫酸氯喹相当，即三种盐均易溶于水。然而，在整个pH范围内的溶解度数据缺失。若要豁免生物等效试验，FDA和EMEA指南要求API在pH 1.0-7.5范围内（FDA）或在pH1-8范围内（最好在pH 1.0、4.6和pH6.8）（EMEA）为“高溶解性”14,31。此外，为豁免生物等效试验，应在1.0-6.8之间14,31的三个不同pH值进行受试制剂和参比制剂的溶出度对比研究。受试制剂必须在三种介质中均为“快速溶出”进一步表明API的溶解度在pH1.0-6.8的范围内要足够高。吸收和渗透性氯喹基于Caco-2实验的渗透性数据尚无定论，因为该方法未按照FDA指南的建议使用参考化合物进行验证9,14。已知Caco-2渗透性测定显示出很大的实验室间变异性，因此必须使用参考化合物。但是，渗透性也可以根据BA数据估算。FDA指南14定义的“高渗透性”指吸收剂量（fa）分数不小于90％。已报告的氯喹的平均生物利用度为89％，略低于该限值。建议将85％的限值定义为高渗透性可能是合适的32。并且在最近一次研讨会上，人们达成共识，即fa的最小值可以降低到85％33。渗透性也可以如Kasim等人所述8根据分配系数来估算，在他们的报告中，根据实验确定的某些化合物的人体肠道通透性与log P，ClogP或log D值的相关性，估算了WHO基本药物清单中123种物质的通透性8。log P，ClogP或log D大于参考物质美托洛尔的相应值（即1.72、1.35和-1.48）的物质被分类为高渗透性。磷酸氯喹的log P，ClogP和Log D值分别为3.73、5.06和0.839，因此被归类为“高渗透性”。综合所有证据，可以得出结论，氯喹具有高渗透性。赋形剂和/或生产引起的生物不等效风险在几个欧洲国家/地区批准上市的片剂中，使用了多种赋形剂。尽管如上所述，尚无确凿的证据证明表1所示的所有制剂均已通过体内生物等效性研究，但可以假定注册机构有证据表明，如果进行体内测试，它们将具有生物等效性。这表明对于IR片剂中常用量来说，表1中所列的赋形剂对氯喹BA的赋形剂作用的风险很小。受试制剂和参比制剂的生物利用度在受到相同程度的食物影响条件下，生物等效性不受食物影响，但是食物影响表明可能存在赋形剂影响的潜在风险。例如，有报告因酸性饮料引起的生物利用度降低可能表明，含有酸性赋形剂的受试制剂在参比制剂不含此类赋形剂时，可能生物不等效。还有据报道的食物导致生物利用度提高的情况，这表明由高亲脂性赋形剂可能引起的潜在生物等效性风险。然而，表1所示的赋形剂既不是酸性也非高亲脂性的。综上所述，可以得出结论，对于表1中列出的赋形剂，在IR片剂中以常用量使用，其生物不等效风险很小。与生物不等效有关的患者风险在考虑豁免药物的生物等效试验时，还需要考虑其治疗指数和适应症14,31,32。氯喹用于治疗严重疾病，也有非常严重的不良反应被报道。然而，后者属于药物过量导致，而不是由于血浆浓度相对较小的波动例如生物不等效情况而引起的。在疟疾治疗中，如果疟原虫感染者暴露于亚治疗药物浓度，则抗药性疟原虫最有可能被选择保留下来34。因此，确保氯喹片的生物利用度至关重要。考虑到氯喹的治疗指数和药代动力学，德国药监机构于1998年将氯喹归类为不能豁免生物等效35。USP27规定磷酸氯喹片的体外溶出试验使用水。这种非缓冲介质对pH值变化非常敏感。考虑到氯喹及其盐在碱性pH值下的不溶性，缓冲介质的pH值对应于氯喹在水中的溶解度极限，似乎更具区分力。但是，一旦在体内或体外建立了生物等效性，则当USP 27用于批间测试时，将为批间生物等效性提供足够的保证。结论尽管数据不能提供充分的证据，但毫无疑问，这些氯喹盐的溶解性和渗透性都不是胃肠道吸收的限制因素，因此被归为BCS I类。其他研究者也将磷酸氯喹归为BCS I类8,36。这表明这些氯喹盐是生物等效试验豁免的候选者。在考虑生物豁免时，还应考虑与使用氯喹进行体内生物等效性研究相关的困难。由于其过长的血浆半衰期，因此需要较长的洗脱期。这支持生物豁免。还应该考虑错误的豁免生物等效试验决定可能导致的生物不等效产品的潜在后果，这些后果是严重的。但是，估计不能通过溶出对比试验（pH 1.0、4.5和6.8）检测到生物不等效的风险非常低。当制剂仅包含表1所示的赋形剂时，这种风险甚至更低。我们得出的结论是，对于盐酸氯喹，磷酸氯喹和硫酸氯喹速释片剂，含有表1所示赋形剂的制剂可豁免生物等效试验是合理的，符合在pH 1.0、pH 4.5和pH6.8下“快速溶出”的要求14,31，并且还符合在pH1.0、pH 4.5和pH 6.8的条件下与参比制剂进行溶出度曲线对比的相似性要求14,31。

原创 翻译者：拈花一笑 研如玉